Кагрилинтид – қандағы глюкоза деңгейін және тәбетті реттейтін ұйқы безінен бөлінетін гормон – амилиннің әрекетін қайталайтын синтетикалық пептид.Ол 38 амин қышқылынан тұрады және дисульфидті байланыстан тұрады.Кагрилинтид ми, ұйқы безі және сүйек сияқты әртүрлі тіндерде экспрессияланған G ақуызымен байланысқан рецепторлар болып табылатын амилиндік рецепторлармен (AMYR) және кальцитониндік рецепторлармен (CTR) байланысады.Осы рецепторларды белсендіру арқылы кагрилинтид тағамды тұтынуды азайтады, қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді және энергия шығынын арттырады.Кагрилинтид артық маймен және қант диабеті, жүрек-қан тамырлары аурулары және қатерлі ісік ауруларының жоғары қаупімен сипатталатын метаболикалық бұзылыс, семіздіктің ықтимал емі ретінде зерттелді.Кагрилинтид 2 типті қант диабеті бар немесе онсыз семіздікке шалдыққан емделушілерде айтарлықтай салмақ жоғалтуды және жақсартылған гликемиялық бақылауды көрсете отырып, жануарларға жүргізілген зерттеулер мен клиникалық сынақтарда перспективалы нәтижелер көрсетті.
Сурет 1. AMY3R-мен байланысқан кагрилинтидтің (23) гомологиялық моделі.(A) 23 (көк) N-терминал бөлігі AMY3R TM доменінде терең көмілген амфипатикалық а-спиралмен түзілген, ал C-терминал бөлігі жасушадан тыс бөлікті байланыстыратын кеңейтілген конформацияны қабылдайды деп болжанады. рецептор.(29,30) 23 N-терминусына бекітілген май қышқылы, пролин қалдықтары (фибрилляцияны азайтады) және C-терминал амиді (рецепторларды байланыстыру үшін маңызды) таяқша көріністерінде ерекшеленген.AMY3R RAMP3 (рецепторлық белсенділікті өзгертетін ақуыз 3; қызғылт сары) байланысқан CTR (сұр) арқылы түзіледі.Құрылымдық модель келесі шаблондық құрылымдарды пайдалана отырып жасалды: CGRP күрделі құрылымы (кальцитониндік рецепторға ұқсас рецептор; pdb коды 6E3Y) және 23 магистральды апокристалдық құрылымы (pdb коды 7BG0).(B) N-терминалды дисульфидтік байланысты, 14 және 17 қалдық арасындағы ішкі тұз көпірін, «лейцин сыдырма мотивін» және 4 және 11 қалдықтар арасындағы ішкі сутегі байланысын бөлектейтін 23-ті үлкейту. (Kruse T, Hansen-ден бейімделген) JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Амилин аналогының әрекеті. J Med Chem. 2021 12 тамыз;64(15):11183-11194.)
Кагрилинтидтің кейбір биологиялық қолданулары:
Кагрилинтид гипоталамустағы нейрондардың белсенділігін модуляциялай алады, тәбет пен энергия тепе-теңдігін бақылайтын ми аймағы (Lutz және басқалар, 2015, Front Endocrinol (Лозанна)).Кагрилинтид аштықты қоздыратын орексигенді нейрондардың атуын тежей алады және аштықты басатын анорексигенді нейрондарды белсендіреді.Мысалы, кагрилинтид нейропептид Y (NPY) және агутимен байланысты пептидтің (AgRP), екі күшті орексигенді пептидтердің экспрессиясын азайтады және проопиомеланокортин (POMC) және кокаин және амфетаминмен реттелетін транскрипттің (CART), екі экспрессиясын арттырады. анорексигенді пептидтер, гипоталамустың доғалы ядросында (Roth және басқалар, 2018, Physiol Behav).Кагрилинтид сонымен қатар дененің энергетикалық күйін білдіретін гормон - лептиннің қанықтыру әсерін күшейте алады.Лептин май тінімен шығарылады және гипоталамус нейрондарындағы лептиндік рецепторлармен байланысады, орексигенді нейрондарды тежейді және анорексигенді нейрондарды белсендіреді.Кагрилинтид лептин рецепторларының сезімталдығын арттырып, лептиннің ген экспрессиясына әсерін делдал ететін транскрипция факторы болып табылатын сигнал түрлендіргішінің және транскрипция 3 активаторының (STAT3) лептинмен индукцияланған активтенуін күшейтуі мүмкін (Lutz және басқалар, 2015, Front Endocrinol) (La Endocrinol) .Бұл әсерлер азық-түлікті тұтынуды азайтады және энергия шығынын арттырады, бұл салмақ жоғалтуға әкеледі.
Сурет 2. Кагрилинтид 23 тері астына енгізгеннен кейін егеуқұйрықтардағы тағамды қабылдау (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Клаусен ТР, Йоханссон Е, Фулле С, Скайггебжерг РБ, Раун К. Кагрилинтидтің дамуы, ұзақ әсер ететін амилин аналогы. J Med Chem. 2021 ж. 12 тамыз;64(15):11183-11194.)
Кагрилинтид қандағы глюкоза деңгейін бақылайтын екі гормон инсулин мен глюкагон секрециясын реттей алады.Кагрилинтид ұйқы безінің альфа жасушаларынан глюкагон секрециясын тежей алады, бұл бауырда глюкозаның шамадан тыс өндірілуіне жол бермейді.Глюкагон - қандағы глюкоза деңгейін жоғарылататын гликогеннің ыдырауын және бауырдағы глюкозаның синтезін ынталандыратын гормон.Кагрилинтид циклдік аденозинмонофосфат (cAMP) деңгейін және кальций ағынын төмендететін тежегіш G ақуыздарымен байланысқан альфа-жасушалардағы амилиндік рецепторлармен және кальцитониндік рецепторлармен байланысу арқылы глюкагон секрециясын басуы мүмкін.Кагрилинтид сондай-ақ ұйқы безінің бета жасушаларынан инсулин секрециясын күшейте алады, бұл бұлшықеттер мен май тіндері арқылы глюкозаны қабылдауды күшейтеді.Инсулин - глюкозаның бауыр мен бұлшықеттерде гликоген ретінде сақталуына және май тінінде глюкозаның май қышқылдарына айналуына ықпал ететін, қандағы глюкоза деңгейін төмендететін гормон.Кагрилинтид cAMP деңгейін және кальций ағынын жоғарылататын стимуляциялық G ақуыздарымен байланысқан бета-жасушалардағы амилиндік рецепторлармен және кальцитониндік рецепторлармен байланысу арқылы инсулин секрециясын күшейте алады.Бұл әсерлер қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді және 2 типті қант диабетінің алдын алуға немесе емдеуге болатын инсулинге сезімталдықты жақсартады (Kruse және т.б., 2021, J Med Chem; Dehestani және басқалар, 2021, J Obes Metab Syndr.).
Кагрилинтид сонымен қатар сүйек түзілуіне және резорбциясына қатысатын жасушалардың екі түрі остеобластар мен остеокласттардың қызметіне әсер етуі мүмкін.Остеобласттар жаңа сүйек матрицасын өндіруге жауапты, ал остеокласттар ескі сүйек матрицасын бұзуға жауапты.Остеобласттар мен остеокластар арасындағы тепе-теңдік сүйек массасы мен беріктігін анықтайды.Кагрилинтид остеобласт дифференциациясын және белсенділігін ынталандыруы мүмкін, бұл сүйек түзілуін арттырады.Кагрилинтид остеобластардағы амилиндік рецепторлармен және кальцитонин рецепторларымен байланыса алады, олар остеобласттардың пролиферациясына, өмір сүруіне және матрица синтезіне ықпал ететін жасушаішілік сигналдық жолдарды белсендіреді (Корниш және басқалар, 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид сонымен қатар остеобласттың жетілуі мен функциясының маркері болып табылатын остеокальциннің экспрессиясын арттыра алады (Корниш және т.б., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид сонымен қатар сүйек резорбциясын төмендететін остеокластардың дифференциациясын және белсенділігін тежей алады.Кагрилинтид остеокласт прекурсорларындағы амилин рецепторлары мен кальцитонин рецепторларымен байланыса алады, бұл олардың жетілген остеокласттарға қосылуын тежейді (Корниш және т.б., 2015).Кагрилинтид сонымен қатар остеокласт белсенділігінің және сүйек резорбциясының маркері болып табылатын тартратқа төзімді қышқыл фосфатазаның (TRAP) экспрессиясын төмендетуі мүмкін (Корниш және басқалар, 2015, Bonekey Rep.).Бұл әсерлер сүйектің минералды тығыздығын жақсартады және сүйек массасының төмендігімен және сыну қаупінің жоғарылауымен сипатталатын остеопороздың алдын алуы немесе емдеуі мүмкін (Kruse және т.б., 2021; Dehestani және басқалар, 2021, J Obes Metab Syndr.)
